Neurofibromatosi cutanea: sintomi, diagnosi e cura

Gruppo eterogeneo di malattie congenite, alcune più frequenti e altre meno che oltre al disagio estetico possono essere causa di diverse complicanze

Scritto da:

Specialista in Dermatologia e Venereologia

Neurofibromatosi cutanea è il termine che identifica le “Neurocristopatie”, patologie ereditarie e secondarie a una displasia della cresta neurale.

Dal punto di vista clinico, fisiopatologico e molecolare, sotto questo nome vengono raggruppate malattie eterogenee, tra le quali ricordiamo le Neurofibromatosi, la Sclerosi tuberosa di Bourneville, le sindromi da neoplasie endocrine multiple e le facomatosi pigmentovascolari.

Neurofibromatosi cutanea: cosa sono

Le neurofibromatosi sono patologie ben distinte tra loro, ma accomunate da alcune manifestazioni cutanee che hanno la stessa origine embrionale. Si riconoscono almeno due malattie differenti, la cui modalità di trasmissione è autosomica dominante: la Neurofibromatosi di tipo 1 o malattia di von Recklinghausen (NF-1) e la Neurofibromatosi di tipo 2 (NF-2).

Classificazione delle Neurofibromatosi

- Pubblicità -

Si utilizza la classificazione di Riccardi, basata su criteri clinici, per distinguere le varie tipologie di Neurofibromatosi dei bambini.

Nello specifico, NF-1 (Neurofibromatosi 1) e NF-2 (Neurofibromatosi tipo 2) hanno criteri diagnostici ben codificati, motivo per il quale sono quelle più chiaramente distinguibili.

Esiste anche una Neurofibromatosi di tipo 3 (NF-3) che viene definita come una neurofibromatosi mista poichè è caratterizzata da alcune manifestazioni tipiche sia della NF-1 sia della NF-2.

Esistono poi altre tipologie di Neurofibromatosi quali:

  • NF-4 che comprende le forme variabili di Neurofibromatosi, le quali si differenziano sia sul piano clinico sia su quello genetico.
  • NF-5 definita neurofibromatosi segmentale.
  • NF-6 che si manifesta unicamente con numerose macchie caffelatte.
  • NF-7 che include tutte le forme di NF-1 a esordio tardivo, che si manifestano dopo i 30 anni.

In ultimo, la NF-8 viene indicata come “di tipo non specificato” perché raggruppa tutte le forme incertae sedis che presentano aspetti tipici di una neurofibromatosi.

Neurofibromatosi di tipo 1 (Malattia di von Recklinghausen)

E’ la forma di Neurofibromatosi più frequente, con una prevalenza di circa 1/3000-1/3500 nati, e si trasmette con modalità autosomica dominante.

Il gene della NF-1 è stato localizzato sul cromosoma 1, in posizione 17q11.2.

La sua penetranza è virtualmente pari al 100% all’età di 5 anni, e le mutazioni de novo si manifestano in circa la metà dei casi.

La neurofibromina, prodotto del gene NF-1, è una proteina che interviene nel controllo del differenziamento e della proliferazione cellulare, poiché coinvolta nella regolazione di p21-ras, il prodotto del proto-oncogene c-ras.

Neurofibromatosi cutanea diagnosi

Criteri diagnostici per NF-1 (Neurofibromatosi tipo 1)
Per fare diagnosi di NF-1 il quadro clinico del paziente deve soddisfare almeno due dei sette criteri diagnostici indicati di seguito, tre dei quali sono dermatologici.

Neurofibromatosi cutanea sintomi

  • Presenza di almeno sei macchie caffelatte, il cui diametro maggiore sia superiore a 5 mm se il soggetto è in età prepubere, e a 5 mm dopo la pubertà.
  • Presenza di almeno due neurofibromi di qualsiasi tipo o di un neurofibroma plessiforme.
  • Presenza di lentiggini ascellari o inguinali.
  • Presenza di un glioma del nervo ottico.
  • Presenza di almeno due noduli di Lisch (amartomi dell’iride).
  • Presenza di una lesione ossea caratteristica come una displasia dello sfenoide, o un assottigliamento della corticale delle ossa lunghe, con o senza pseudoartrosi.
  • Un parente di primo grado affetto da NF-1 diagnosticata in base ai criteri precedenti.
Macchie caffe latte: come sono e come fare per riconoscerle

Le macchie caffè latte, spesso congenite, raramente compaiono dopo i 2 anni e rappresentano la prima manifestazione della NF-1.

Macchia Caffè latte- Neurofibromatosi
Machia caffè latte di un paziente con Neurofibromatosi cutanea di tipo I (NF-1)

Presentano margini netti e un colore più o meno bruno, a volte al limite della visibilità. Si distribuiscono in modo casuale. Il diametro varia da 0,5 a 50 cm, ma nella maggior parte dei casi non supera 10 cm. In età adulta, queste macchie sono presenti in oltre il 90% dei casi.

Lentiggini

Compaiono dopo le macchie caffelatte e sono simili a queste, ma di diametro inferiore (1-3 mm). Raramente si riscontrano prima dei 2 anni di età e sono presenti in circa l’80% dei casi in età adulta. E’ di grande importanza diagnostica la presenza di lentiggini ascellari multiple, identificata come segno di Crowe.

Neurofibromi cutanei

Si distinguono tre tipologie di neurofibromi cutanei:

  • dermici
  • nodulari periferici , isolati o “a grappolo”
  • plessiformi

Neurofibroma cutanea di un paziente con Neufibromatosi cutanea
Neurofibroma cutanea di un paziente con Neufibromatosi cutanea

I primi sono piccole manifestazioni di consistenza molle, mobili alla palpazione, di colore rosa o violaceo, che si sviluppano nel derma. Hanno dimensioni che variano da 0,1 cm ad alcuni cm.

In alcuni casi si manifestano poche lesioni, in altri possono raggiungere qualche migliaio. Generalmente interessano il tronco e possono somigliare a fibromi penduli, ma anche altre aree del corpo ne possono essere affette. I neurofibromi dermici in un quarto dei casi possono essere pruriginosi e dolorosi. Hanno esordio nella pubertà e sono presenti in circa il 95% dei pazienti adulti.

I neurofibromi nodulari periferici sono presenti solo nel 15% dei pazienti affetti da NF-1. Sono di consistenza dura e interessano principalmente i tronchi nervosi. Se vengono compressi, possono causare parestesie.

Possono determinare una neuropatia sensitiva o motoria. Dal punto di vista clinico e istologico si presentano come tumefazioni sottocutanee che possono avere dimensioni variabili da alcuni centimetri a un intero segmento corporeo. La cute che li riveste si presenta anormale, con un mix di ipertricosi, ipertrofia e pigmentazione caffelatte.

Un neurofibroma plessiforme è presente fin dal primo anno di vita in almeno un terzo dei pazienti affetti da NF-1. Questi tumori colpiscono principalmente il tronco, ma possono interessare anche la testa, gli arti e il collo. Prendono il nome di “tumori regali” i grandi neurofibromi plessiformi dermatocalasici.

Noduli di Lisch

Si tratta di formazioni tumorali benigne (amartomi) dell’iride, che non causano problemi di visione alla persona. Sono manifestazioni difficilmente o per nulla osservabili ad occhio nudo ma che invece possono essere messi in evidenza con l’esame ottico della lampada a fessura. Col progredire dell’età, aumentano sia le loro dimensioni sia il loro numero.

Si riscontrano già nel 10% dei pazienti sotto i 6 anni e in più del 90% dei casi di pazienti sopra i 16 anni.

Glioma del nervo ottico

E’ presente in circa il 15% dei pazienti affetti da NF-1 e si rileva attraverso l’utilizzo di tecniche di imaging cerebrale.

Nell’1% dei casi, questo tumore può causare un idrocefalo, un esoftalmo, turbe ipotalamo-ipofisarie e una pubertà precoce, e può compromettere la prognosi quoad visum.

Evolve entro i primi 6 anni di vita. Dal punto di vista istologico, i gliomi del nervo ottico sono assimilabili ad astrocitomi pilocitici a basso grado di malignità. In alcuni casi siamo in presenza di lesioni gliotiche non tumorali dei nervi ottici difficili da distinguere dai gliomi veri e il cui trattamento è controverso.

Manifestazioni ossee

Le displasie delle ossa lunghe sono di natura congenita. Dal punto di vista clinico possono manifestarsi precocemente (curvatura congenita di una gamba) o apparire al momento in cui il soggetto inizia a deambulare, come nel caso delle fratture con pseudoartrosi secondarie che colpiscono dall’1 al 3% dei pazienti.

Complicanze della NF-1

Le complicanze più frequentemente associate a NF-1 sono dovute ai neurofibromi plessiformi che, localizzati a livello cerebrale, possono causare difficoltà di apprendimento che si riscontrano nel 30-40% dei casi.

Solo nell’1-2% dei casi si ritrovano altre complicanze, considerate più rare: l’idrocefalo, le pseudoartrosi, i gliomi ottici aggressivi, i glioblastomi cerebrali (astrocitomi ad alto grado di malignità), le scoliosi bisognose di correzione chirurgica, i feocromocitomi, i carcinoidi, i neurofibromi nodulari profondi con tendenze compressive e i neurofibrosarcomi.

Una grave complicazione si presenta con una frequenza del 5% nei pazienti adolescenti e adulti ed è caratterizzata dal neurofibrosarcoma o tumore maligno delle guaine nervose. La degenerazione neoplastica di solito interessa i neurofibromi nodulari periferici o plessiformi.

Solo in casi eccezionali si riscontra associazione tra xantogranuloma giovanile e leucemia mielomonocitaria.

Gestione dei pazienti con NF-1

Se i neurofifromi osservabili ad occhio nudo, le macchie caffè latte, le lentiggini possono rappresentare solo un problema estetico, quello che è importante di fronte ad una persona con NF-1 il follow-up clinico per individuare in modo tempestivo le eventuali complicanze descritte sopra.

Proprio per questo è consigliabile la gestione multidisciplinare della persona con NF-1 a causa della differente e varia manifestazione clinica che può interessare la cute ma anche gli organi interni.

Ad esempio, in presenza di un glioma si consiglia l’imaging dei nervi ottici e del chiasma mediante RMN il suo monitoraggio nel corso della vita.

Neurofibromatosi cura

Ad oggi non esistono ancora trattamenti specifici per NF-1 e non si può prevedere il decorso della malattia in un dato paziente.

Invece i neurofibromi cutanei possono essere trattai sia con diverse tecniche chirurgiche, quali l’asportazione oppure il trattamento laser CO2.

Le altre Neurofibromatosi

Neurofibromatosi di tipo 2

Questa Neurofibromatosi è molto rara e si manifesta in un caso su 33.000-40.000.

Il gene della Neurofibromatosi di tipo 2 si trova sul cromosoma 22 in posizione 22q12.2.

Nella NF-2 sono presenti Schwannomi vestibolari bilaterali, Schwannomi di altri nervi cranici e nervi spinali, e meningiomi. Le lesioni cutanee non sono frequenti, meno del 10% dei pazienti affetti da NF-2 manifesta più di due macchie caffelatte.

Per fare diagnosi di NF-2 è necessario rilevare una delle seguenti evidenze:

  • presenza di Schwannomi bilaterali dell’VIII paio dei nervi cranici
  • presenza di un Schwannoma unilaterale del nervo stato-acustico (vestibolococleare) o di due manifestazioni tra: neurofibroma, meningioma, ependimoma, schwannoma in altra sede, cataratta posteriore giovanile.

Neurofibromatosi segmentale o NF-5

La NF-5 si manifesta solo in casi eccezionali, con una prevalenza inferiore allo 0,001%.

I segni che la identificano sono macchie caffelatte, neurofibromi, lentiggini a livello di un solo segmento corporeo, emisoma. Più rara è la presenza di noduli di Lisch o di diversi segmenti bilateralmente.

Si può fare diagnosi di Neurofibromatosi segmentaria solo nel caso in cui si esclude la NF-1 e la NF-2.

Si pensa che questa tipologia di neurofibromatosi derivi da una mutazione somatica post-zigotica.

Altre forme rare di Neurofibromatosi

  • NF-1 associata alla sindrome di Noonan: collo corto con pterygium colli, ptosi palpebrale, piccola taglia corporea, pectus excavatum, impianto basso delle orecchie e malformazioni cardiache
  • NF-3: presenza contemporanea di aspetti tipici di NF-1 e NF-2
  • NF-7: neurofibromatosi con insorgenza dei neurofibromi dopo i 30 anni
    casi di neurofibromatosi con presenza esclusiva di anomalie ossee o macchie caffelatte
    sindrome di Watson: malattia autosomica dominante che si identifica per l’associazione ritardo mentale, macchie caffelatte e restringimento patologico dell’arteria polmonare

Diagnosi differenziale delle Neurofibromatosi

Sindrome di Proteo

E’ una malattia rara a lungo confusa con la NF-1. Si caratterizza per l’associazione variabile di un’emi-ipertrofia di uno o più segmenti corporei, di una macrodattilia, di nevi connettivali e/o epidermici.

Costante è l’ispessimento delle palme e delle piante che assumono un aspetto cerebriforme. Istologicamente, gli ispessimenti sottocutanei si caratterizzano come tumori angiomatosi, lipomatosi o amartomatosi.

Le Neurofibromatosi rappresentano un gruppo così eterogeneo di patologie che devono essere distinte anche da:

  • le melanosi cutanee
  • la sindrome di Klippel-Trénaunay (angioma ed emi-ipertrofia)
  • la MEN2B
  • la sindrome di von Hippel-Lindau
  • la sindrome di Carney
  • le lipomatosi

Infine, forme affini alla NF-2 sono le Schwannomatosi o Neurilemmatosi che si differenziano dalla NF-2 per la presenza di schwannomi multipli ma in assenza di Neurinomi dell’acustico.


Risorsa Utile:

ANF Associazione per la Neurofibromatosi onlus


Bibliografia

  1. Neurofibromatosis. Korf BR. Handb Clin Neurol. 2013;111:333-40
  2. Neurofibroma. Messersmith L, Krauland K

- Pubblicità -

per il tuo problema

44 Commenti

  1. Mia figlia ha 15 anni ed è affetta da questa neufromatosi tipo 1
    dall’età di 3 anni con conseguenze sul nervo ottico subendo anche chemioterapie fortunatamente andate a buon fine adesso siamo in apprensione per un neurofibroma ascellare grandino molti medici si
    rifiutano di operare secondo lei la malattia potrebbe ancora incidere sul corpo della ragazza o stabilizzarsi grazie infinite spero di essere stata chiara

    • Ciao Anna,
      difficile fare previsioni in quanto non è possibile stabilire a priori come e quanto la patologia si manifesterà sul paziente nel corso della vita. Quando una persona, come sua figlia ha la Neurofibromatosi I è importante che esegua regolarmente il controllo dal dermatologo proprio per questo motivo. Controlli che sono importanti sia per valutarne il decorso sia per valutare se alcune delle manifestazioni, tipo i neurofibromi, possono compomettere alcune funzionalità e quindi decidere di intervenire per rimuoverle

  2. Buonasera quindi una persona sana fino a quante macchie caffelatte può avere senza che sia malata? Le macchie (voglie) se frastagliate fanno già intendere che non si tratta di nf? Sono a margini regolari quindi macchie tipiche? Entro i due anni quindi ci sono già sei? Grazie mille

    • Ciao Sara, le macchie caffè latte non sono l’unico segno per una diagnosi di Neurofibromatosi. Di solito quando in un soggetto prepubere sono presenti più di 6 macchie caffè latte con il il diametro maggiore superiore a 5 millimetri oppure quando un soggetto dopo la pubertà presenta invece più di 15 macchie è necesaario un approfondimento dal dermatologo

  3. Buongiorno quindi fino a sei macchie possono uscire tranquillamente nelle persone comuni? Le spiego ho due figli di 1 anno e mezzo e l’altra 5 anni. Entrambi hanno 3 voglie caffè. Sono a rischio nf quindi? O sono comuni queste macchie nelle persone Comuni?

  4. Ho capito. Può fare un articolo sulle macchie caffelatte normali. Siamo un gruppo di mamme con bimbi. Alcuni ne hanno anche 5 o 6 e la pediatra da 3 macchie ci manda subito a fare accertamenti. Viviamo nell ansia che i nostri figli siano malati. Eppure le nostre nonne le Chiamavano simpaticamente voglie..ora si pensa subito alla nf. Ci può spiegare se anche 5 o 6 sono nella norma? Grazie mille

  5. Quindi da 7 in poi sono “anormali” ho capito bene? Sotto a 7 si può stare tranquilli giusto? La forma è importante? Ho visto in vari siti che nella nf hanno margini regolari.

  6. Ho fatto delle ricerche. Quindi sono comuni? Ok grazie. Forse era che tutte le persone hanno almeno 1 macchia? Entro i due anni di vita escono tutte? Grazie.

  7. Ultima cosa poi non la stressero più.. Nella sua carriera ha avuto pazienti con 5 o 6 voglie caffellatte senza che avessero nf1? Grazie buona giornata

  8. In tutti i siti e molti genetisti Considerano molto la forma tipica delle macchie. Ovale a margini netti. Non forme strane e frastagliate. Lei cosa ne pensa?

  9. Ultima cosa. Dappertutto si trova che fino a 3 macchie sono nella norma. Da 4… Lei fa indagare il paziente o le considera ancora nella norma o bordline?

    • Anche nei commenti precedenti è emerso più volte questa stora del numero delle macchie inteso in senso assoluto. Fino a 3 è normale, fino a 5, ecc?
      Le macchie caffè latte sono una manifestazione benigna e molto comune nelle persone. In un bambino piccolo possono comparire spontaneamente e senza alcuna correlazione non malattie tipo la NF oppure possono essere la prima manifestazione della NF.

      Di norma quando superano le 5-6 macchie caffè latte è necesario prestare attenzione e monitorare il piccolo alla ricerca di altre manifestazioni riconducibili alla NF che potrebbero svilupparsi oppure valutare già di fare le indagini genetiche del caso per una conferma a priori

    • Ciao Marco, non credo ci sia scritto da qualche parte che le macchie possono comparire tutta la vita in quanto quando compaiono lo fanno sempre nei primi anni di vita e quando ciò accadde si verifica allo stesso modo sia per quelle tipiche della Neurofibromatosi sia per quelle che non hanno alcuna attinenza con alcuna patologia

    • In medicina non si ragiona mai in senso assoluto o in altre parole in “bianco” o “nero”.
      Quello che è importante in caso di dubbio o sospetto, di qualunque patologia, far visitare il paziente al dermatologo il quale dopo un’attenta visita può cogliere oltre ai segni e sintomi riferiti eventualmente altre manifestazioni rilevanti a confermare oppure no una data patologia

    • Ciao Carmelo,
      a quale mistero ti riferisci? Se un medico, dermatologo o pediatra, visita un bambino ad esempio di 2 anni con 3 macchie caffè-latte non può dire alla mamma stia tranquilla è normale perché altre ne potrebbero comparire successivamente. Proprio per questo deve consigliare il follow-up nel tempo

  10. Ah. A me il mio dermatologo ha detto che nella nf1 dopo I due anni non escono più macchie. E devo attendere I due anni di vita per tirare un sospiro di sollievo

Scrivimi! Sarò lieto di risponderti (il tuo indirizzo email non sarà pubblicato)

Inserisci un tuo commento!
Inserisci qui il tuo nome

Per approfondire guarda anche:

video
Amici di myskin l'argomento di oggi è l’idrosadenite suppurativa, una patologia...