Isotretinoina per la cura dell’acne: cos’è, dosaggio ed effetti collaterali

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Specialista in Dermatologia e Venereologia

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Il Dermatologo più bravo a curare l’Acne è l’ultimo. L’ultimo, quello che visita il paziente alla fine della pubertà e dopo che per anni ha peregrinato da uno specialista all’altro.

“Dottore, abbiamo già provato tutto!”

“Prima di lei siamo già stati da tanti altri suoi colleghi e non siamo riusciti a risolvere il problema!”

“Ho fatto tutti gli esami, anche le intolleranze alimentari, ma non guarisco dall’acne!”

“Ho letto su Internet che l’isotretinoina è l’unico farmaco miracoloso per combattere l’acne!”

“Ma è vero che se prendo l’isotretinoina dopo non potrò mai più avere bambini? Sono spaventata!”

L’esperienza professionale di ognuno è piena di episodi simili che fanno emergere diversi problemi i quali, a mio avviso,  sono tutti riconducibili alla gestione e alla relazione dermatologo-paziente.

L’acne è una patologia infiammatoria cronica e ritengo fondamentale quando per la prima volta il paziente consulta il dermatologo, in questi casi sempre accompagnato da uno o entrambi i genitori, spiegargli chiaramente che si sta per iniziare un percorso che durerà diversi anni durante i quali sarà necessario rivedersi periodicamente e fare il punto della situazione decidendo poi insieme il proseguo.

Senza questa premessa, ovvia per noi dermatologi, il paziente con acne è convinto che per risolvere il suo problema sono sufficienti pochi giorni di cura, magari quindici o al massimo venti, e che se non dovesse guarire durante questo intervallo di tempo la colpa è del dermatologo e quindi è meglio consultarne un altro e se anche quest’ultimo non dovesse riuscire nell’intento perché non ha “indovinato” la cura giusta, forse bisogna consultare l’endocrinologo, il nutrizionista o l’allergologo.

E proprio perché la cura deve essere “indovinata” secondo il paziente, ecco che consultano ora questo ora quel forum in rete dove i vari influencer del web, quasi mai medici, argomentano discussioni su questo o quel rimedio miracoloso.

L’acne è un problema sociale sia per il paziente, soprattutto alla pubertà quando potrebbe avere difficoltà a relazionarsi e identificarsi con il gruppo, sia per il dermatologo che fatica a relazionarsi con questi pazienti.

Così come si è già verificato in passato quando la pelle di diversi soggetti con acne medio-grave esitava in cicatrici depresse anche oggi si potrebbe riverificare la stessa situazione con l’unica differenza che prima ciò era la conseguenza in parte di una non diffusa conoscenza professionale di determinati protocolli terapeutici e della difficoltà di accesso da parte di alcuni paziente ai servizi di dermatologia e oggi, paradossalmente, la conseguenza dell’eccesso di informazione e relativa presunzione di conoscenza del problema acne da parte del soggetto che poi ricorre al fai da te.

Sempre più spesso mi capita di visitare pazienti con acne grave che per diverso tempo si sono ostinati ad usare ora questo ora quel rimedio, magari dopo la prima esperienza comune ai più del dentifricio applicato sul brufolo,

Sensibilizzare il paziente con acne e coinvolgerlo, educandolo che l’acne non è uno semplice sfogo di gioventù destinato a risolversi spontaneamente ma, invece, una patologia che richiede un approccio sistematico lo ritengo fondamentale per aumentare la compliance della terapia e quindi il raggiungimento del risultato: la guarigione.

Da dermatologi non corriamo il rischio di perdere di vista l’eziopatogenesi focalizzandoci solo sull’epifenomeno di quanto in quel momento stiamo osservando sulla pelle della persona.

Di fronte ad ogni singolo paziente, ognuno con il proprio quadro clinico, proviamo a visualizzare il teatro di Kligman, ad immaginare il palco e gli attori che in quel momento sono i protagonisti dell’acne.

Proviamo a visualizzare i diversi atti della scena: l’ipercheratosi dell’infundibolo, l’infiammazione, la colonizzazione del P. Acnes, la pustolosi e in quanto anche noi attori interagiamo in modo congruo facendo tesoro delle nostre conoscenze e abilità professionali.

L’aspetto cosmetico è e deve essere un obiettivo importante nella gestione del paziente con acne ma non l’unico per non rischiare che la nostra professione venga confusa o considerata alla pari di quella dell’estetista o, peggio ancora, delle varie tecniche che esercitano presso le Farmacie dei “servizi”.

Quando il paziente ci chiede di avere la pelle liscia, senza brufoli, pustole o cisti riscopriamo la consapevolezza che non basta il “cosa” fare ma occorra badare anche e soprattutto al “come”.

Il “cosa” si basa sull’azione: il peeling, la fotodinamica, la luce pulsata… il “come”, invece, considera l’essenza del problema dell’acne quindi dei suoi meccanismi sui quali intervenire in modo mirato e puntuale. E’ il caso dell’Isotretinoina.

Che cos’è l’isotretinoina?

L’isotretinoina è un farmaco appartenente alla famiglia dei Retinoidi. Più esattamente è un retinoide sintetico.

L’isotretinoina (acido 13 cis-retinoico) è stata usata la prima volta nell’acne nel 1979 ed è indicata per l’Acne grave, caratterizzata dalla presenza di noduli e cisti al volto e/o al tronco, o con rischio di formazione di cicatrici e in quella resistente alle terapie con antibiotici per uso orale o locale.

isotretinoina

Già 30 minuti dopo l’assunzione l’isotretinoina si riscontra nel sangue e la sua biodisponibilità, pari a circa il 25%, può aumentare di 1,5-2 volte se assunta contestualmente al cibo mentre il picco di concentrazione ematica si raggiunge già dopo 2-4 ore e il suo metabolita principale è il 4 oxo-isotretinoina.

La trasformazione dell’Isotretinoina in 4 oxo-isotretinoina avviene a livello del fegato.

Se assunta a stomaco pieno la sua biodisponibilità aumenta. Si consiglia pertanto di assumerla sempre dopo i pasti e meglio se sempre alla stessa ora.

Nel plasma l’isotretinoina si lega molto bene alle proteine del plasma, in particolare all’albumina e la sua concentrazione a livello cutaneo e del sottocute è generalmente bassa senza reali e importanti fenomeni di accumulo.

Già 2-4 settimane dopo la sospensione dell’assunzione non si riscontra più in circolo.

Dove agisce l’isotretinoina?

E’ un farmaco che una volta assorbito e convertito a livello intracellulare in 4 oxo-isotretinoina interagisce con i recettori nuclear RAR e RXR, svolgendo molteplici funzioni come rappresentato, di seguito, in tabella.

Sede d’azione Effetti Modalità d’azione
Ghiandola Sebacea Inibizione della proliferazione Isomerizzazione intracellulare in Tretinoina (azione RAR mediata)
Induzione apoptosi Arrestio del ciclo cellulare
Riduziine sintesi lipidica Inibizione della differenziazione terminale
Diminuizione della sintesi degli Androgeni Inibizione dell’attività 3α-idrossisteroidi della retinolo deidrogenasi
Infiammazione Inibizione migrazione dei neutrofili e dell’attivatore delle metalloproteinasi Inibizione Leucotrieni (LTB4), Inibizione neutrofili e delle metalloproteinasi 9/13
Varie TGFβ-2 e TGFβ-3, FoxOs, Ossido Nitrico, TNF-α
Sistema immunitario TLR-2, cellule T Modulazione negativa

 

L’isotretinoina quindi è un farmaco che tramite un’azione diretta sulle ghiandole sebacee o indiretta è in grado di agire a diverso livello nel trattamento e cura dell’Acne.

In sintesi, l’azione dell’Isotretinoina sulla ghiandola sebacea si può sintetizzare nei seguenti effetti:

  • riduzione  delle dimensioni delle ghiandole stesse anche del 90% modulando la proliferazione dei sebociti basali
  • soppressione della produzione di sebo e in vivo inibisce la differenziazione dei sebociti
  • inibizione della sintesi di lipidi
  • inibizione della proliferazione dei cheratinoiciti a livello dell’infundibolo

Nel 2009, Nelson ha dimostrato che la riduzione delle dimensioni delle ghiandole sebacee dovuta all’Isotretinoina si verificava già dopo una settimana dall’inizio della cura fino a 8 settimane dopo durante il ciclo di cura.

La combinazione di queste azioni fa sì che l’isotretinoina agisca indirettamente anche sul P. Acnes modificando il microambiente ghiandolare che normalmente, invece, favorirebbe la colonizzazione.

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Quale deve essere il dosaggio dell’isotretinoina per l’Acne?

Alcuni Dermatologi, me compreso, prediligono il dosaggio 0,5 mg/Kg/die mentre altri 1 mg/Kg/die.

Non esiste una regola unica e condivisa ed entrambi gli approcci sono validi tenendo presente che gli effetti indesiderati sono dose dipendente.

All’inizio del trattamento alcuni pazienti (15-20%) possono riferire un peggioramento del quadro clinico destinato poi a migliorare progressivamente e già dopo 2-4 settimane di trattamento ci si può aspettare la regressione di circa il 50% della manifestazioni pustolose.

Il trattamento con isotretinoina viene portato avanti per diversi mesi 4-6 ma  fino ad una dose cumulativa > 100-150mg/kg. In alcuni casi, specie nei soggetti di sesso maschile, con Acne grave e localizzata al tronco la dose cumulativa può aumentare oltre 120 mg/kg per un periodo di 4-5 mesi.

Il farmaco è in grado di attraversare la placenta e, dati i suoi effetti teratogeni, nella donna in età fertile la somministrazione dell’isotretinoina deve essere sempre associata al programma di prevenzione della gravidanza utilizzando metodi contraccettivi di prima o seconda scelta.

Prima di iniziare la terapia una donna deve eseguire il test per escludere una gravidanza in atto e iniziare la terapia contraccettiva un mese prima dell’isotretinoina che poi va proseguita fino ad un mese dopo la sospensione.


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Isotretinoina: quali sono gli effetti collaterali e indesiderati a breve e a lungo termine?

Gli effetti indesiderati, come già scritto, sono dose dipendenti e possono essere didatticamente suddivisi in

  • mucocutanei
  • bioumorali
  • muscolari
  • ossei
  • psicologici

Isotretinoina: labbra screpolare, pelle secca e secchezza agli occhi

Già dopo 2-3 settimane dall’inizio della terapia compare la Cheilite in quasi il 100% dei soggetti, un segno che il dermatologo può interpretare come marker di sufficiente assorbimento del farmaco e quindi di efficacia.

A livello cutaneo, invece, può manifestarsi la secchezza con desquamazione e prurito facilmente gestibili con emollienti e lenitivi.

Frequente anche la presenza di secchezza oculare particolarmente fastidiosa in chi usa le lenti a contatto. In questi casi il consiglio è quello di usare le lacrime artificali per contrastare la sensazione di secchezza degli occhi.

Isotretinoina: valori di trigliceridi, colesterolo, transaminasi alti

I soggetti in sovrappeso, affetti da diabete, fumatori, con familiarità per iperlipidemia o in trattamento con beta-bloccanti o tiazidici più facilmente possono incorrere in un innalzamento dei valori dei trigliceridi o del colesterolo così come il 2-5% dei soggetti, soprattutto se adolescenti che assumono un dosaggio di isotretinoina superiore a 0,5 mg/Kg/, possono manifestare innalzamento della temperatura corporea o del valore di creatinfosfochinasi (CPK)

Proprio per monitorare tali valori del sangue, il paziente che assume l’Isotretinoina durante la cura deve eseguire dei controlli periodici di tali valori con candenza mensile.

Isotretinoina: gli effetti a livello delle ossa

Si raccomanda di non somministrare l’Isotretinoina nei soggetti di età inferiore ai 12 anni perchè potrebbe causare un arresto della crescita.

L’isotretinoina infatti potrebbe comportare la prematura calcificazione delle epifisi delle ossa lunghe con conseguente arresto della crescita. Altri possibili effetti a livello delle ossa sono: l’iperostosi, la demineralizzazione ossea e l’assottigliamento delle ossa.

Tuttavia, si tratta di effetti che si verificherebbeo solo con dosaggi elevati di isotretinoina (>1mg/kg/die) e se assunti per lunghi periodi, più di due anni.

Isotretinoina e Depressione

Sul foglio illustrativo dei farmaci a base di Isotretinoina è riportato: “[Nome commerciale farmaco] può causare depressione, peggioramento della depressione, ansia, aggressività, cambiamenti dell’umore, sintomi psicotici e, molto raramente, idee suicide, tentativi di suicidio e suicidio”.

Così come al paragrafo degli effetti collaterali:

“depressione, peggioramento della depressione, ansia, aggressività, alterazione dell’umore”

Se gli effetti collaterali precedentemente descritti possono rappresentare un problema in questo caso c’è sempre una grande preoccupazione.

Preoccupazione prima di tutto dei genitori dei ragazzi e ragazze adolescenti che dovrebbero iniziare la cura ma anche da parte dei giovani pazienti stessi che già vivono l’esperienza della pubertà.

Per quanto mi riguarda è sempre l’argomento che richiede, giustamente, più tempo per essere sviscerato insieme agli adolescenti e ai loro genitori.

Sempre sul foglio illustrativo dello stesso farmaco è riportato però: “se soffre o ha sofferto di depressione o di altri problemi di salute mentale…”

Pertanto, i soggetti maggiormente a rischio sarebbero le persone che hanno già una storia nota per diverse condizioni psicologiche o psichiatriche.

L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), il giorno 03/09/2018, ha pubblicato una nota informativa relativa ai farmaci contenenti Retinoidi con la quale oltre a ribadire l’azione teratogena di tali farmaci ha fatto presente i Disturbi Neuropsichiatrici dovuti ai retinoidi, in generale, assunti per bocce.

In tale nota informativa ha dedicato un paragrafo ai distrurbi neuropsichiatrici:

  • Sono stati riportati raramente casi di depressione, aggravamento della depressione, ansia e alterazioni dell’umore in pazienti in trattamento con retinoidi orali.

Sempre nella medesima nota informativa sono riportati due inviti rivolti direttamente ai medici:

  • Avvisi i pazienti in trattamento con retinoidi orali che possono avere alterazioni dell’umore e/o del comportamento e che loro e le loro famiglie devono stare attenti a queste alterazioni e parlare con il loro medico se si verificano.
  • Monitori tutti i pazienti trattati con retinoidi orali per segni e sintomi di depressione e, se necessario, li indirizzi ad un trattamento appropriato. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con un’anamnesi di depressione.

Pertanto, il Dermatologo al momento della visita deve prestare grande attenzione durante la relazione con il paziente e con i genitori del minore per cogliere se sono presenti manifestazioni psicologiche border-line o già note e nel caso in cui si procedesse con la prescrizione dell’isotretinoina essere disponibile, durante il trattamento, per ogni chiarimento o dubbio che dovesse verificarsi.


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L’isotretinoina fa venire la depressione?


Da ultimo, l’AIFA ha pevisto nell’informativa citata un’interessante sezione “Considerazioni sulla problematica di sicurezza”  nel quale cerca, giustamente, di fare un po più di chiarezza sull’argomento. In particolare, è presente un paragrafo dedicato proprio ai  “Disturbi neuropsichiatrici” che vi riporto per intero:

“Depressione, aggravamento della depressione, ansia e alterazioni dell’umore sono stati riportati in pazienti trattati con retinoidi orali. Le evidenze disponibili dalla letteratura pubblicata e dalle singole segnalazioni di eventi avversi mostrano risultati discordanti e gli studi pubblicati presentano delle limitazioni. Pertanto, non è stato possibile identificare con chiarezza un incremento del rischio di disturbi psichiatrici nelle persone che assumono retinoidi orali rispetto a quelle che non li assumono. Inoltre, è noto che pazienti con disturbi gravi della pelle abbiano già di per sé un aumentato rischio di disturbi psichiatrici. Si raccomanda che i pazienti che assumono retinoidi orali siano allertati della possibilità di soffrire di cambiamenti d’umore e del comportamento e che devono parlarne con il proprio medico, se questo avviene. I pazienti che mostrino segni di depressione devono essere indirizzati ad un trattamento appropriato, se necessario. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti trattati con retinoidi orali con anamnesi di depressione e tutti i pazienti devono essere monitorati per i segni di depressione. La revisione ha valutato inoltre i dati disponibili relativi ai retinoidi topici (adapalene, alitretinoina, isotretinoina, tazarotene e tretinoina). I dati indicano che, in seguito all’applicazione topica, l’esposizione sistemica sia trascurabile ed è improbabile che provochi un rischio di disturbi psichiatrici. Le informazioni sul prodotto saranno aggiornate per includere i risultati di questa revisione. Il materiale educazionale per i retinoidi orali è in corso di preparazione e di distribuzione a medici prescrittori, farmacisti e pazienti.”

In sintesi:

Sebbene siano stati segnalati casi di persone che durante la cura con Retinoidi, Isotretinoina compresa, hanno manifestato dei disturbi psichiattrici, mancano a tutt’oggi chiare evidenze scientifiche di correlazione.

Che il disturbo psicologico-psichiatrico può essere dovuto alla malattia cutane e non al farmaco. In questi casi, esperienza comune di noi dermatologi, sappiamo bene come nel caso dell’Acne grave la soluzione del problema, grazie proprio all’Isotretinoina, è importante anche per migliorare l’impatto psicologico negativo che aveva sulla persona.

Domande frequenti che i pazienti mi rivolgono prima di  iniziare la cura con Isotretinoina

  • Ho la Celiachia posso fare la cura con Isotretinoina?

Sì certo, mancano evidenze scientifiche che L’isotretinoina possa far peggiorare la Celiachia oppure che possa slatentizzare una Celiachia silente fino a quel momento.

  • Durante la cura con Isotretinoina posso bere la birra?

L’isotretinoina è un farmaco che viene metabolizzato a livello epatico e che durante la cura i valori di funzionalità epatica potrebbero innalzarsi. Proprio per questo l’alcol è da evitare

  • Posso continuare a fare piscina (giocare a calcio) durante la terapia con Isotretinoina?

Se  l’attività sportiva agonistica dei semi-professionisti o professionisti potrebbe essere un problema causando soprattutto affaticamento muscolare e stanchezza, non è una controindicazione assoluta fare sport a livello amatoriale

  • Se dimentico di assumerla un giorno cosa succede?

Non succede nulla di grave ma questo non significa che si può poi continuare ad essee discontinui con l’assunzione durante la cura.

  • Posso fare la ceretta durante la cura con Isotretinoina?

Meglio di no perchè l’Isotretinoina può causare pelle secca che con la ceretta potrebbe desquamare in maniera eccessiva causando delle vere e proprie esulcerazioni sulla pelle. Meglio optare pe un sistema di epilazione differente, ad esempio il laser.

  • Soffro di allergie alimentari posso prendere l’isotretinoina?

Non si può assumere l’Isotretinoina in caso di allergia alle arachidi e alle nocciole perché il farmaco contiene olio di semi di soia e/o olio di semi di soia parzialmente idrogenato

  • Se durante la cura che sto facendo con Isotretinoina la mia ragazza dovesse rimanere incinta ci sarebbero problemi per il feto?

Nessun problema perché l’Isotretinoina non causa mutazioni o alterazioni agli spermatozoi. Diverso invece quando è la donna ad assumere il farmaco Isotretinoina e rimane incinta. Se si verificasse ciò è necessario rivolgersi immediatamente al dermatologo per essere indirizzati allo specilista in Teratologia.

  • Quanto durerà la cura con Isotretinoina?

Da un punto di vista teorico si cerca di raggioungere la dose cumulativa ma da un punto di vista pratico dipende dalla gravità dell’Acne e dalla risposta della persona al trattamento.

Di solito, il paziente viene monitorato progressivamente fino alla risoluzione delle manifestazioni dell’Acne. Può capitare quindi di poter sospendere la cura con Isotretinoina prima del raggiungimento della dose cumulativa.

Tuttavia, il periodo di cura con Isotretinoina non deve superare la dose cumulativa in quanto è noto che pur continuando oltre non si avrebbero ulteriori miglioramenti.

Domande frequenti che i pazienti mi rivolgono al termine della cura con Isotretinoina

  • Ora che ho terminato la cura con Isotretinoina i brufoli possono tornare?

Si, può accadere. Il 20-30% delle persone che hanno eseguito un ciclo di trattamento con Isotretinoina, nell’arco dei due anni successivi, possono avere una ricaduta.

  • Ho terminato la cura alcuni mesi addietro ed ora stanno comparendo di nuovo i brufoli, devo prendere di nuovo l’Isotretinoina?

Non necessariamente in quanto potrebbe trattarsi di una forma più lieve di Acne da trattare con un approccio differente

  • E’ possibile che i brufoli non siano del tutto scomparsi perché non ho raggiunto la dose cumulativa di Isotretinoina?

I brufoli potrebbero non essere scomparsi del tutto perché la cura con Isotretinoina è stata sospesa anzitempo oppure perché come scritto sopra potrebbe trattarsi di una recidiva.

  • Dopo quanto tempo dalla sospensione della cura dell’Isotretinoina posso rimanere incinta?

Già un mese dopo la sospensione del farmaco è possibile una gravidanza senza il timore degli effetti collaterali dell’Isotretinoina.

Conclusioni

L’isotretinoina è un farmaco che molti pensano sia la panacea dell’Acne, la cura definitiva mentre altri lo accusano di aver causato loro effetti collaterali durante la cura e altri ancora lo adorano per aver risolto i brufoli.

Di sicuro è un farmaco importante che richiede una gestione attenta da parte del Dermatologolo e una collaborazione attiva e continuativa con il paziente durante il trattamento per gestire opportunamente sia il decorso dell’Acne sia gli eventuali effetti collaterali che dovessero verificarsi.


Riferimenti scientifici

  1. Temporal changes in gene expression in the skin of patients treated with isotretinoin provide insight into its mechanism of action. Nelson AM, Zhao W, Gilliland KL, Zaenglein AL, Liu W, Thiboutot DM. Dermatoendocrinol. 2009 May;1(3):177-87.
  2. Isotretinoin Exposure and Risk of Celiac Disease. Rashtak S, Khaleghi S, Marietta EV, Pittelkow MR, Larson JJ, Lahr BD, Murray JA. PLoS One. 2015 Aug 19;10(8)
  3. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, Shalita AR, Thiboutot D; Global Alliance to Improve Outcomes in AcneJ Am Acad Dermatol. 2003 Jul;49(1 Suppl):S1-37.

 

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Dott. Alessandro Martella
Dott. Alessandro Martellahttps://www.alessandromartella.it/
Laureato in Medicina e Chirurgia e Specializzato in Dermatologia e Venereologia presso l'Università di Modena e Reggio Emilia. Sono autore di oltre 50 lavori scientifici in Dermatologia. Ho conseguito il Master in Giornalismo e Comunicazione Istituzionale della Scienza presso l'università di Ferrara. Faccio parte del Consiglio Direttivo dell'Associazione Italiana Dermatologi Ambulatoriali (AIDA). Ricopro il ruolo di Direttore Responsabile della Rivista DA 2.0

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