Elenco malattie autoimmuni della pelle e degli autoanticorpi

Le malattie autoimmuni della pelle, chiamate patologie autoimmuni del connettivo, sono un gruppo eterogeneo di malattie, che da un punto di vista clinico possono manifestare segni e sintomi comuni tra di loro, a volte anche sovrapposti (overlap) e che di base riconoscono lo stesso meccanismo causale.

Le malattie autoimmuni della pelle si chiamano patologie autoimmunidel connettivo perchè le reazioni che causano tali manifestazioni avvengono a livello del derma, al di sotto dello strato superficiale epidermico, chiamato anche connettivo.

Infatti tutte le patologie autoimmuni del connettivo sono conseguenza di un meccanismo che prevede la produzione di anticorpi da parte del sistema immunitario della persona che reagiscono e attacano “bersagli” propri, chiamati più esattamente antigeni self, ovvero della persona stessa.

Se volessi semplificare il concetto, gli anticorpi attaccano “strutture” specifiche dello stesso organismo che li ha prodotti e proprio per questo sono chiamati autoanticorpi.

Di seguito, ti presenterò dapprima un elenco completo delle diverse patologie autoimmuni del connettivo e poi quello degli autoanticorpi, quali sono gli esami da eseguire per valutare la loropresenza e qual è il loro significato per diagnosticare le diverse malattie autoimmuni.

Quali sono le malattie autoimmuni della pelle ?

Schematicamente l’elenco completo delle patologie autoimmuni del connettivo comprende le seguenti malattie, alcune delle quali, come potrai vedere, a loro volta è suddivisa e classficata in diverse varianti cliniche.

• Lupus eritematoso:
  • Lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Lupus eritematosi discoide (LED)
  • Lupus eritematoso cutaneo subacuto
  • Lupus neonatale
  • Overlap di due o più tipi di Lupus eritematoso
  • Overlap di Lupus eritematoso con altre patologie autoimmuni del connettivo
• Sclerodermia
  • Sclerodermia cutanea (Morfea)
  • Slcerodermia sistemica (SSc)
    • Sclerodermia limitata (Scl) (Acrosclerosi, sindrome di CREST)      
    • Sclerodermia diffusa (Sclerodermia sistemica) (SS)
• Dermatomiosite (DM)
• Polimiosite (PM)
• Sindrome di Sjögren (SS)
• Patologie connettivali autoimmuni miste (MCTD)
• Overlap e patologie autoimmuni del connettivo indifferenziate

Ognuna di queste malattie è caratterizzata dalla presenza di specifici autoanticorpi.

Qual è l’elenco degli autoanticorpi?

Prima di presentarti l’elenco degli autoanticorpi è importante tenere presnete che essi possono essere suddivisi in tre macro-categorie:

• Autoanticorpi antinucleo che attacano il DNA celllulare
• Autoanticorpi anticitoplasma che attaccano strutture e bersagli specifici del citoplasma della cellula
• Autoanticorpi antifosfolipidi che attaccano specifiche proteine che legano i fosfolipidi anionici della cellula.

Nella seguente tabella trovi l’elenco di tutti gli autoanticorpi suddivisi per gruppo di appartenza.

Malattie autoimmuni: quali sono gli esami da fare?

Quando è presente un sospetto di malattia autoimmune deve essere fatto l’esame del sangue (test sierologico) per dosare gli autoanticorpi presenti e per individuare e classificare la specifica malattia autoimmune.

I metodi per il dosaggio sierologico degli autoanticorpi sono molteplici e più tecniche possono essere usate per la determinazione degli stessi anticorpi.

Quali sono le Tecniche per il dosaggio sierologico?

La tecnica Elisa e l’immunofluorescenza indiretta sono le metodiche utilizzate per dosare gli autoanticorpi.

Per entrambe si usa il sierodel paziente, prelevato e separato dal sangue del paziente, che viene opportunamente testato e stimolato per valutare la presenza di reazioni che confermano la presenza di autoanticorpi.

Di seguito per ognuna delle due metodiche i dettagli tecnici di come funzionano

Test ELISA: come funziona?

Il test Elisa (Enzyme-linked immuno-sorbent assay) è una tecnica molto sensibile, poco specifica, poco soggettiva, poco costosa, adatta alle indagini di screening.

All’interno di pozzetti in piastre di polivinile o polistirene, vengono fatti aderire (mediante incubazione in idonee miscele di reazione) rispettivamente antigeni e o anticorpi noti.

Dopo la rimozione dell’eccesso di materiale mediante opportuni lavaggi, ai pozzetti “sensibilizzati” sono aggiunti in successione gli altri reagenti (materiale in esame per la ricerca di antigeni o anticorpi, anticorpi marcati con l’enzima,…) intervallati da lavaggi in grado di rimuovere ogni traccia di materiale che non sia legato al reagente precedente.

Per ultimo si aggiunge il substrato per l’enzima e la relativa miscela di reazione. La positività è data dalla comparsa del prodotto di reazione (colorato) dell’enzima sul substrato

Test Immunofluorescenza indiretta: come funziona?

Incubazione tra l’antigenee e un siero immune (o presunto tale).

Dopo si aggiunge un siero contenente anticorpi nei confronti delle immunoglobuline umane, coniugate con fluoresceina.

In caso di reazione positiva l’antigene si lega agli anticorpi del siero che vogliamo testare, cui si legano gli anticorpi anti-immunoglobuline umane, rendendo visibile al microscopio l’immunocomplesso.

Utilizzata principalmente per il dosaggio degli ANA.

ANTICORPI ANTINUCLEO (ANA): cosa vuol dire?

Gli anticorpi antinucleo (ANA) sono immunoglobuline specifiche per antigeni self contenuti nei nuclei cellulari.

Sono anticorpi non organo specifici, che possono essere presenti in diverse malattie autoimmuni del connettivo.

La metodica normalmente usata per la determinazione degli anticorpi antinucleo è l’immunoflurescenza indiretta, che può utilizzare o un substrato tissutale (fegato e/o rene di ratto) o un substrato cellulare (Hep-2).

Tale tecnica è utile sia per la definizione del titolo anticorpale, della classe immunoglobulinica, della capacità di fissare il complemento che per la determinazione della specificità antigenica per il DNA nativo, dove viene usato come substrato antigenico la Crithidia Luciliae , un protozoo emoflagellato, contenente il cinetoplasto, un organello ricco di DNA allo stato nativo.

La specificità antigenica di un ANA è valutata attraverso numerose metodiche:

• l’emoagglutinazione passiva e le tecniche di precipitazione come l’immunodiffusione e la controimmunoelettroforesi, adatte ad evidenziare gli anti-ENA (anti-antigene nucleare estraibile);
• i metodi radioimmunologici come la tecnica di Farr, attualmente usata per la determinazione degli anticorpi anti-DNA nativo
• i metodi immunoenzimatici, indicati per la determinazione quantitativa degli anticorpi anti DNA nativo e denaturato, degli antiistoni e degli anti-ENA.

Anticorpi ANA positivo: cosa vuol dire?

Se il test sierologico rileva la presenza di anti-corpi ANA è possibile fare diagnosi di malattia autoimmune e più esattamente in base al atipo di Autoanticorpo Anti-DNA rilevato del tipo di malattia autoimmune.

Di seguito, l’elenco dei diversi tipi Anticorpi Anti-DNA e la tipologia di malattia autoimmune associata.

Gli autoanticorpi anti-DNA nativo: cosa sono e in quale malattia autoimmune si riscontrano?

I siti antigenici sono le catene di desossiribosio e fosfato della molecola di DNA sia allo stato nativo che denaturato.

La valutazione del titolo può essere fatta sia con l’immunofluorescenza indiretta, che utilizza il substrato Crithidia Luciliae, che con l’ELISA.

Quest’ultima è la metodica usata più frequentemente perché è più sensibile rispetto all’Immunoflureoscenza indietta (IFI). Il risultato dell’IFI può essere negativo o positivo, mentre quello ottenuto utilizzando la metodica ELISA è riportato come un valore rispetto ad un range di normalità.

Gli anticorpi anti-DNA nativo sono caratteristici del Lupus Eritematoso Sistemico.

La loro presenza, generalmente associata ad un immunofluorescenza diretta positiva (lupus band test), interessamento renale, bassi livelli di complemento circolante, è un fattore prognostico negativo.

Un titolo di anti-DNA significativo(IFI positivo o titolo ELISA  2- 3 volte maggiore rispetto alla deviazione standard dalla media) conferma il sospetto clinico di LES.

Bassi titoli ( 2-3 volte inferiore rispetto alla deviazione standard dalla madia) sono indicativi di altre patologie: artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, malattia di Graves, Waldeström, macroglobulinemia, MCTD, sclerodermia sistemica, patologia epatica autoimmune e  sindrome di Sjögren.

Un test negativo non esclude la diagnosi di LES, perché gli anti-DNA sono positivi solo nel 50-83% dei pazienti con LES.

Gli anticorpi Anti-Ro(SS-A): in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Caratteristici del LES e della sindrome di Sjögren, sono associati con il fenomeno della fotosensibilità, in particolare nei pazienti affetti dal Lupus eritematoso cutaneo subacuto.

Gli anti-Ro(SS-A) possono essere riscontrati anche nelle vasculiti.

Gli aplotipi più frequenti sono: HLA-DR3, DQ2 e DRw52. Alcuni studi suggeriscono che alla base ci sia una predisposizione genetica.

Gli anticorpi Anti-La(SS-B): in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Nel 90% dei casi si associanmo alla presenza degli anti-Ro(SS-A) e si riscontrano nel LES e nella sindrome di Sjögren.

Sia gli anti-Ro(SS-A) che gli anti-La(SS-B) sono utili nello studio di pazienti con manifestazioni cliniche di Lupus eritematoso sistemico o cutaneo subacuto con ANA test di screening negativo (Lupus Eritematoso ANA negativo).

Gli anticorpi antiU1RNP: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Sono presenti sia nel siero dei pazienti con MTCD che con LES.

Essi sono anticorpi diretti contro un complesso ribonucleoproteico costituito da due proteine e da un solo tipo di RNA ricco di uridina (U1RNA), che compone in parte anche l’antigene Sm.

Per definizione sono presenti nel 100% delle MTCD e approssimativamente nel 30% nei casi di LES.

Poiché l’incidenza del LES è maggiore di quella delle MTCD, la presenza degli anticorpi anti-U1RNP è fortemente sospetta di LES

La presenza di tali anticorpi si associa a: fenomeno di Raynaud, dismotilità esofagea, disfunzione polmonare e renale, artrite e miosite.

Gli anticorpi Anti-Sm: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Antiantigene nucleare estraibile (ENA), specifico per proteine complessate con almeno sei molecole di RNA nucleare a basso peso molecolare.

Sono diagnostici per LES (15-40%).

La maggior parte dei pazienti con anti-Sm hanno anche gli antiU1RNP, mentre non è vero il contrario che i pazienti con gli antiU1RNP hanno anche gli anti-Sm.

Gli anticorpi Anti-Scl70: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Sono anticorpi contro la topoisomerasi I, l’enzima che partecipa alla formazione della struttura terziaria del DNA.

Caratteristici della Sclerodermia sistemica, si associano alla variante più severa della malattia e pertanto sono utili nell’individuare i pazienti con interessamento sistemico cutaneo e/o degli organi interni da quelli con patologia limitata.

Gli anticorpi Anti-centromero: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

L’antigene è una proteina saldamente legata al DNA centromerico. È un marker sierologico della Sclerodermia nella sua variante più benigna, la forma limitata (70-90% dei casi).

Gli anticorpi Anti-RNA-polimerasi I, II, III: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Si ritrovano nella Sclerodermia sistemica (5-10%), in particolare nelle sue varianti più severe.

Gli anticorpi Anti-Jo1: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

L’antigene è l’istidil tRNA transferasi. gli anti-Jo1 sono marcatori sierologici della  Dermatomiosite e Polimiosite ( 25%) e la loro presenza si associa a fibrosi polmonare e alle lesioni cutanee delle mani.

Gli anticorpi Anti-PL7, -PL12, -E5, -O5: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Specifici per frazioni proteiche di vari tipi di RNA transfer-sintetasi. Sono marcatori sierologici della Dermatomiosite, dove presentano un’alta specificità, ma una bassa frequenza (1-5% dei casi).

Gli anticorpi Anti-PM1: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Definito anche PM/Scl si ritrova in circa il 30% dei casi di Polimiosite e fin nel 87% dei casi di Polimiosite con sovrapposta sclerosi sistemica.

Gli anticorpi Anti-RANA: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Gli anti-RANA (Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen) sono molto frequenti nell’Artrite Reumatoide (60-95% dei casi), ma non sono specifici.

Il ruolo svolto da questi anticorpi nella patogenesi delle connettivopatie non è ancora chiaro.

È stato dimostrato che gli anti-DNA nativo nel LES formano degli immunocomplessi a livello della membrana basale glomerulare dei pazienti con nefropatia.

Un simile meccanismo patogenetico è stato ipotizzato anche per gli anti-istoni, anti-RNP, anti-Sm e anti-SS/Ro.

Studi in vitro hanno dimostrato come gli anti-DNA nativo e gli anti-U1RNP penetrando nelle cellule reagiscono con antigeni intracellulari.

Altri ANA sono diretti contro i siti catalitici di enzimi nucleari coinvolti in processi cellulari essenziali, come la replicazione e trascrizione del DNA (anti-Scl70) e l’aminoacilazione di RNA transfer (anti-Jo1).

È stato dimostrato che tali ANA hanno in vitro la capacità di inibire il processo in cui è coinvolto il loro specifico antigene.

Tuttavia, attualmente risulta difficile stabilire una correlazione tra azione in vitro dell’anticorpo e aspetti clinici delle connettivopatie associate.

Anticorpi Anti-Citoplasma postivo: cosa vuol dire?

Trattasi di anticorpi non organo specifici, che si ritrovano a bassa frequenza in soggetti affetti da malattie reumatiche sistemiche.

Gli anticorpi Antiribosomi: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Sono diretti contro proteine ribosomiali e sono altamente specifici per il LES (5-10%).

Un particolare tipo di ribosoma, definito antiproteina P ribosomiale, sembra contraddistinguere i pazienti con LES e componente psicotica.

Gli anticorpi Anticorpi antimitocondrio: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Si possono riscontrare nel LES, nella Sclerodermia sistemica, mentre nella sindrome degli anticorpi antifosfolipidi si ritrova un particolare tipo di antimitocondrio, definito M5.

Gli anticorpi Anti-RNAtransfer-sintetasi: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Si manifestano in immunofluorescenza con una colorazione citoplasmatica e necessitano di tecniche di immunoprecipitazione per essere distinti e definiti. Si riscontrano nella Dermatomiosite e Polimiosite (5-30%).

Gli anticorpi ANCA: in quale malattia autoimmune si riscontrano?

Gli ANCA(anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) sono anticorpi diretti verso costituenti dei granulociti neutrofili. Gli ANCA sono di utile ausilio nella diagnostica delle vasculiti.

Sulla base del pattern rilevato all’immunofluorescenza si distinguono:

cANCA

Corrispondono all’antigene proteinasi 3 (PR3) e danno colorazione fluoroscopica granularedel citoplasma con accentuazione dell’area compresa tra i lobi nucleari. Nel 67-96% si ritrova nella granulomatosi di Wegener.

pANCA

Corrispondono alla mieloperossidasi (MPO) e danno una fluorescenza del nucleo e/o dell’area intorno al nucleo. Si può riscontrare nella glomerulonefrite necrotizzante paucimmune e proliferativa, nella poliangioite microscopica, nella sindrome di Churg- Strauss, nelle vasculiti overlap e nelle vasculiti da farmaci.

Anticorpi antifosfolipidi positivo: cosa vuol dire?

Sono gruppo eterogeneo di autoanticorpi specifici per complessi fosfolipide-proteina o per le singole componenti dei complessi, quali la β2-glicoproteina I (β2-GPI), la protrombina, l’annessina V, e i fosfolipidi anionici.

Essi possono essere dosati con varie metodiche ed è interessante segnalare come la positività-negatività del test può cambiare a seconda della tecnica utilizzata. Attualmente si utilizza ELISA perché ha una maggiore sensibilità rispetto agli altri.

La classificazione degli antifosfolipidi (aPL) è difficile, perché non ancora ben definita. Attualmente si possono distinguere le seguenti classi:

Anticorpi anti-cardiolipina (aCL)

Comprendono autoanticorpi per fosfolipidi di carica elettrica negativa che per complessi fosfolipide-proteine. Vengono così definiti perché per  ragioni storiche viene utilizzata come antigene nel metodo di determinazione la cardiolipina, ma talora essa viene sostituita con altri fosfolipidi acidici, quali la fosfatidilserina.

aPL veri

Si legano ai soli fosfolipidi e non hanno alcun significato clinico

aPL spuri

Si legano ai complessi di proteine e fosfolipide (β2-GPI) e sono legati alle manifestazioni cliniche della sindrome da aPL, caratterizzata da trombosi arteriose e/o venose, aborti ricorrenti, piastrinopenia

Lupus anticoagulant (LA)

Aanticorpi anti-β2-GPI, anti-protrombina, anti-fosfolipidi anionici e presentano la caratteristica di allungare il tempo di coagulazione in vitro nei test emocoagulativi fosfolipide dipendenti, come il tempo di tromboplastina parziale, il tempo del veleno di vipera Russel e il tempo di coagulazione con il caolino.

Tali anticorpi inibiscono la formazione del coagulo, inibendo la trasformazione della protrombina in trombina. La positività per LA è considerata più specifica per la sindrome da aPL che quella per aCL.

Anticorpi anticofattore

I cofattori sono proteine sieriche dotate di affinità per o fosfolipidi a carica negativa, che hanno la caratteristica di reagire con gli anticorpi specifici o da sole o legate ai fosfolipidi anionici in qualità di cofattori. Si ricorda la β2-GPI, la protrombina, l’annesinaV, la proteina c attivata, la proteina S e le LDL ossidate.

Gli anticorpi hanno un significato clinico piùspecifico per patologia autoimmune rispetto agli anticorpi diretti verso i fosfolipidi anionici. Tuttavia non possono essere considerati esclusivi delle patologie autoimmuni perché sono stati descritti anche in altre forme morbose come le malattie infettive.

Gli aPL si riscontrano anche:

• Lupus Eritematoso Sistemico (50% dei casi)
• Farmaci (cocaina, INFα, procainamide, idralazina, quinine, fenitoina)
• Infezioni croniche (mononucleosi, CMV, HIV, HCV, leptospirosi, malaria, TBC, tifo, tripanosomiasi…)
• Pazienti senza alcuna condizione morbosa (Sindr. da aPL primaria)
• I pazienti che si rivolgono al dermatologo e hanno gli anticorpi anti-aPL, generalmente presentano livedo reticolare, porpora, necrosi e ulcere.

Conclusioni

Le malattie autoimmuni della pelle rappresentano da un punto di vista gestionale un gruppo complesso di manifestazioni non fosse altro anche per l’interpretazione dei test sirologici degli auto-anticorpi.

Chi soffre di una malattia auto-immune sa benissimo quanto sia importante farsi seguire dal proprio dermatologo e se presenti anche manifestazioni internistiche o articolari come la gestione debba essere necessariamente multidisciplinare nell’interesse della salute della persona.

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